OPHTHALMO.RU

Н.И. Курышева, В.Н. Трубилин, Н.А. Ходак

Центр офтальмологии ФМБА России, Москва

Местное медикаментозное лечение на сегодня является лидирующим методом терапии глаукомы в развитых странах. Вместе с тем приоритетным направлением терапии глаукомы в последние годы становится нейропротекция (R.Weinreb., 2007). Принято различать как прямое нейропротекторное действие того или иного лекарственного препарата, так и его опосредованное действие (Levin L., 1999). В свою очередь, прямые нейропротекторы подразделяются на первичные и вторичные.

Прямым эффектом обладают так называемые первичные нейропротекторы, действие которых направлено на прерывание самых ранних процессов ишемического каскада: препараты, блокирующие NMDA-рецепторы и антагонисты потенциал-зависимых кальциевых каналов. Вторичные нейропротекторы также обладают прямым нейропротекторным действием, однако их действие направлено на прерывание отсроченных механизмов гибели нейронов. К препаратам этой группы относятся антиоксиданты, антиапоптотические агенты и препараты нейротрофического и регенераторно-репаративного действия.

Если принять во внимание, что главным условиям проведения нейропротектороного лечения является стойкая нормализация офтальмотонуса, то, очевидно, наиболее предпочтительным в лечении глаукомы будет тот препарат, который одновременно снижает внутриглазное давление (ВГД) и обладает прямым нейропротекторным действием на клеточном уровне.

В эксперименте нами было обнаружено антирадикальное действие препарата простагландинового ряда – латанопроста (Н.И.Курышева и соавт., 2004 г.). Одновременно появились публикации об антиагрегантных и вазодилатирующих свойствах данного препарата (Man O.,2000). Все это навело на мысль о возможном прямом нейропротекторном действии указанного простагландина. Учитывая его выраженную гипотензивную активность и удобства применения для больного, можно предположить, что латанопрост близок к наиболее совершенному препарату для местного лечения глаукомы.

Целью настоящего исследования явилось изучение в клинике нейропротекторного действия латанопроста.

Материалы и методы исследования, характеристика больных. Настоящее исследование было начато в сентябре 2005 г. В течение первых трех месяцев шло формирование групп. Нами было отобрано 50 больных первичной открытоугольной развитой глаукомой в возрасте от 58 до 76 лет (средний возраст 63±9,6 лет). Мужчин было 22, женщин 28.

Первую группу составили 25 больных (44 глаза), которым был назначен ксалатан по 1 капле один раз в день вечером. Во вторую группу вошли 25 (50 глаз) пациентов, получавших 0,5% р-р тимолола 2 раза в день.

Критерии включения больных были следующими: развитая стадия заболевания, ВГД в пределах 25-32 мм рт.ст., отсутствие непереносимости препарата и его адекватный гипотензивный эффект, согласие больного на участие в исследовании, что предполагало аккуратное выполнение предписаний о закапывании препарата.

Критериями исключения явились:1)глаукома с нормальным давлением, 2)лечение препаратами простагландинового ряда в анамнезе, 3)сопутствующие глазные заболевания, особенно заднего отрезка глаза (диабетическая ретинопатия, возрастная макулярная дегенерация выраженных стадий, передняя ишемическая нейропатия и ее последствия и прочие состояния сетчатки и зрительного нерва, приводящие к стойкому снижению зрительных функций) 4)аномалии ДЗН (ямки, колобомы, миелиновые волокна, косой выход), а также ДЗН маленьких или, напротив, больших размеров (у всех больных площадь ДЗН находилась в пределах от 1,61 до 2,6 мм2) и имеющие выраженный миопический конус или стафилому 5)аномалии рефракции (миопия, гиперметропия выше 5,0Д, астигматизм выше 3,0Д), 6) сопутствующая соматическая патология, требующая постоянного приема препаратов.

При отборе больных и формировании групп важное внимание уделялось наличию у них факторов риска прогрессирования ГОН, особенно тех из них, роль которых признана доказанной в процессе многолетних мультицентровых зарубежных исследований (Weinreb R., Greve E., 2004): возраст больных, артериальная гипотония и вазоспастический синдром (косвенно о его наличии удавалось судить в 25% случаев), семейный анамнез по глаукоме (в нашем исследовании наблюдался у пятой части больных), псевдоэксфолиативный синдром (встречался у трети больных, чаще у лиц старше 70 лет). Учитывая тот факт, что избежать наличия факторов риска прогрессирования ГОН у больных глаукомой полностью не удается, то при формировании групп мы особое внимание уделяли тому, чтобы группы были сопоставимы в том числе и по наличию указанных факторов.

Из 25 больных, которым был назначен ксалатан, у 7 пациентов (10 глаз) глаукома была выявлена впервые; 17 пациентов (34 глаза) ранее применяли препараты тимолола, и ксалатан был назначен ввиду недостаточного гипотензивного эффекта от предшествующей терапии. При этом тимолол отменяли за две недели до начала исследования. Всем больным первой группы проводили тест на индивидуальную переносимость и эффективность препарата: до начала исследования проводили лекарственный тест на определение достаточной гипотензивной эффективности ксалатана по методике, описанной в литературе (В.Н.Ермакова, 2006).

Исследование проводилось в течение шести месяцев. За этот период больные не применяли никаких дополнительных препаратов для местного медикаментозного лечения. Все пациенты были обследованы в сроки один, три и шесть месяцев после начала лечения. Первичное обследование больного состояло из визо-, рефрактометрии, аппланационной тонометрии, электронной тонографии, гониоскопии, измерения артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений.

Всем испытуемым до начала лечения и в сроки 3 и 6 месяцев после его начала проводили конфокальную лазерную сканирующую офтальмоскопию с использованием HRT II (Heidelberg Engineering) и оптическую когерентную томографию на приборе Stratus OCT 3000 (Carl Zeiss Meditec). Поле зрения исследовали в эти же сроки методом стандартной автоматизированной периметрии на периметре Humphrey (Carl Zeiss Meditec) по пороговой программе 30-2.

При осмотре больного обращали внимание на состояние кожи и краев век, ресниц, конъюнктивы, роговицы, влаги передней камеры, цвет радужной оболочки, фиксировали наличие помутнений хрусталика и состояние стекловидного тела.

Особое внимание в ходе настоящего исследования уделяли состоянию ДЗН и слою нервных волокон перипапиллярной сетчатки. Помимо детальной офтальмоскопии в условиях медикаментозного мидриаза, часть больных проходила обследование на фундус-камере с последующим анализом полученных изображений ДЗН и перипапиллярной сетчатки.

В оценке структурных изменений ДЗН и СНВС обращали особое внимание на те параметры, которые, по нашим данным, являются наиболее информативными в плане ранних изменений при глаукоме (Н.И.Курышева, 2006): объем неврального ободка и объем экскавации, а также отношение площади экскавации к площади диска, измеренные методом лазерной сканирующей офтальмоскопии. Такие важные параметры, как толщина слоя нервных волокон (СНВС) в перипапиллярной сетчатке (RNFL при измерении на Гейдельбергском томографе) и средняя толщина СНВС (average thickness of retinal nerve fiber layer, RNFLT), измеренная методом оптической когерентной томографии (ОКТ), также исследовались у всех больных.

При наблюдении в динамике учитывались данные регрессионного анализа, входящего в пакет программ Гейдельбергского томографа.

При оценке морфометрических показателей учитывали размеры ДЗН, принимая во внимание, что площадь маленького ДЗН меньше 1,6 мм2; среднего – в пределах от 1,61 до 2,6 мм2; большого – от 2,61 мм2. Такое деление было принято в соответствии с программным алгоритмом ретинотомографа и имеет значение в интерпретации полученных данных.

При анализе функциональных изменений учитывали основные периметрические индексы: среднее отклонение светочувствительности сетчатки (индекс MD), и паттерн стандартное отклонение (PSD).

Для статистической обработки данных использовали программу Excel 2003

Использование указанных методов позволило сопоставить исходное клинико-функциональное состояние глаз на момент начала наблюдения и сравнить динамику глаукомного процесса в обеих группах больных. Важно подчеркнуть, что исходное клинико-функциональное состояние в них было сопоставимо. Так, в основной группе (ксалатан) исходные периметрические индексы можно охарактеризовать следующим образом: MD – 4,3±0,21 dB, PSD 6,5±0,18 dB, а в группе сравнения (арутимол) MD – 5,1±0,23 dB, PSD 5,28±0,28 dB. Морфометрические характеристика ДЗН в основной группе были следующими: Cup/Disk area ratio 0,43±0,23, объем неврального ободка (rim vol.) составил 0,29±0,17мм3, объем экскавации (cup vol.) 0,22±0,11мм3, толщина слоя нервных волокон сетчатки (RNFLT) 77,0±12,2 mм. В группе сравнения эти показатели в среднем были следующими:Cup/Disk area ratio 0,53±0,15, объем неврального ободка составил 0,31±0,19мм3, объем экскавации 0,25±0,12мм3, RNFLT 75,0±14,3 mм.

Результаты. У всех больных было получено достоверное снижение истинного офтальмотонуса: на фоне монотерапии ксалатаном в среднем на 28,3% (с 22,9±3,8 до 17,1±6,8 мм рт.ст.) в первый месяц, на 27,2% – в третий и на 25% – через полгода. У пациентов, лечившихся тимололом, снижение ВГД было менее значимо: на 19% через месяц, на 19,2% через три месяца и на 18,6% от исходного через полгода.

Улучшение морфометрических параметров ДЗН и перипапиллярной сетчатки, а также функциональных параметров было зарегистрировано у трети больных, получавших ксалатан. В трех было замечено ухудшение названных показателей, что было связано с недостаточной компенсацией ВГД у этих больных к концу наблюдения. Во всех остальных случаях отмечалась стабилизация состояния ГОН.

При лечении арутимолом в половине случаев было зарегистрировано ухудшение структурно-функциональных показателей, в то время как их улучшение отмечалось только у одного пациента. 10 больных из 25, лечившихся арутимолом, к концу наблюдения вынуждены были перейти на ксалатан ввиду прогрессирования ГОН и недостаточного снижения ВГД. Два пациента были прооперированы по той же причине (ксалатан назначить им не удалось ввиду непереносимости препарата). Из первой группы больных к концу наблюдения 7 пациентов были направлены на антиглаукомную операцию ввиду повышенного ВГД и прогрессирования ГОН.

Побочные действия в виде раздражения и покраснения глаз в первые минуты после закапывания наблюдались у двух больных, лечившихся ксалатаном. У двух пациентов, получавших арутимол, к концу наблюдения возникли перебои в сердце, в связи с чем препарат был отменен.

Как показал анализ данных морфометрических исследований, на фоне лечения ксалатаном произошло достоверное уменьшение объема экскавации ДЗН . Структурные параметры ДЗН у больных, получавших арутимол, изменялись иным образом: отмечено уменьшение объема неврального ободка и толщины слоя нервных волокон перипапиллярной сетчатки (по данным ОКТ). Мы полагаем, что отмеченные изменения обусловлены, прежде всего, выраженным гипотензивным действием ксалатана, что и повлекло за собой уменьшение экскавации ДЗН.

Ухудшение морфометрических параметров ДЗН и перипапиллярной сетчатки на фоне лечения арутимолом может быть обусловлено, с одной стороны, не столь выраженным гипотензивным действием данного препарата по сравнению с ксалатаном, с другой – возможным отсутствием нейропротекторного действия арутимола.

Следует подчеркнуть, что судить с уверенностью о том, что именно повлекло за собой положительную динамику течения глаукомной оптиконейропатии (ГОН) на фоне лечения ксалатаном, – снижение офтальмотонуса или прямое нейропротекторное действие препарата – не так просто, коль скоро мы не можем непосредственно измерить количество пораженных или выживших ганглиозных клеток сетчатки. Тем не менее, заслуживает внимания тот факт, что у половины больных с прогрессированием ГОН, лечившихся арутимолом, ухудшение состояния ДЗН и СНВС произошло на фоне полной компенсации офтальмотонуса. Подобного явления мы не наблюдали у пациентов, получавших ксалатан. В трех случаях выраженного прогрессирования ГОН на фоне лечения ксалатаном подобное явление было обусловлено отсутствием компенсации ВГД (позднее больны были прооперированы).

Bayer A. et al. (2005 г.) опубликовали интересные результаты по определению прогноза нейропротекторного эффекта ксалатана в клинике. По мнению этих авторов, данная эффективность определяется, главным образом, уровнем исходного ВГД, а следовательно, и степенью гипотензивного действия латанопроста. Другим определяющим фактором явилась исходная степень повреждения ДЗН (чем более выражена исходная ГОН, тем ниже нейропротекторный эффект).

Точный механизм нейопротектороного действия латанопроста остается непонятным. Некоторые исследователи полагают, что в случаях ишемии, это подавление активности циклооксигеназы (COX-2) (Drago F., 2001). Было также установлено, что латанопрост стимулирует выработку эндогенных простагландинов PGE2, которые в свою очередь защищают нейроны от эксайто-токсического поражения (McCullough L. 2004).

Экспериментальные исследования по определению количества выживших в условиях действия глутамата ганглиозных клеток сетчатки (ГКС) показало, что латанопрост защищает нейроны от проникновения в них ионов кальция, что также указывает на прямое нейропротекторное действие данного препарата, и это действие носит дозозависимый характер (Odani N., 2007).

Действие латанопроста осуществляется путем активации F2альфа рецепторов (FP) посредством выработки протеин-киназы (ERK). Данный эффект можно отнести к нейропротекторному на фоне ишемии и реперфузии, приводящих к гибели ГКС (Akiyama H., 2002). Иммуногистохимическими исследованиями была установлена высокая концентрация FP-рецепторов в сетчатке, в частности в ГКС как in vitro (Schlotzer U., 2002), так и in vivo (McCullough L. 2004). С этой точки зрения было высказано предположение о возможном нейропротекторном действии латанопроста путем стимуляции FP-рецепотров в ГКС.

В рабте Drago F (2001) было показано аналогичное действие латанопроста на ГКС в условиях ишемии, однако авторы не исследовали данный препарат при его глазном применении (субстанция вводилась интраперитонеально). В работе Kudo H., 2007 было продемонстрировано нейропротекторное действие латанопроста при его интравитреальном введении, причем в качестве модели поражения ГКС применялся как NMDA-индуцированный механизм, так и пересечение зрительного нерва. Важно, что повышение выживаемости ГКС в условиях ишемии было получено даже при небольшой дозе вводимого внутрь стекловидного тела латанопроста (30 pmol). Следует иметь ввиду, что инстилляция даже небольшой дозы латанопроста в виде 0,005% р-ра приводит к проникновению препарата в стекловидное тело и ретробульбарные ткани в количестве 1/104 инстиллируемой дозы. Если принять, что в одной капле препарата содержится около 2.5 µг латанопроста, а в стекловидном теле при закапывании этой концентрации формируется уровень латанопроста, равный 250 пг, то при перерасчете на молекулярную массу препарата достигаемый уровень латанопроста в стекловидном теле составляет 0.6 pmol, что в два раза выше необходимой концентрации для обеспечения выживания ГКС в условиях остановки аксонального тока. Однако, полагают, что эта доза далеко недостаточна для защиты ГКС в условиях ишемии, что требует специальных путей доставки препарата к сетчатке у больных, например, с нормотензивной глаукомой. Эти данные позволяют косвенно объяснить результаты, полученные в нашем исследовании: нейропротекторный эффект ксалатана наблюдался лишь у тех больных, у которых удалось добиться выраженного и стойкого снижения ВГД.

Заключение. Настоящее исследование относится к числу первых клинических наблюдений, где была предпринята попытка установить нейропротекторное действие латанопроста у больных развитой глаукомой. Полученные положительные результаты в сочетании с имеющимися экспериментальными наблюдениями, опубликованными в последние годы, указывают на возможные новые перспективы применения данного простагландина в лечении глаукомы.

Литература

Ермакова В.Н. Эффективность, переносимость и механизм гипотензивного действия ксалатана (латанопроста) при первичной глаукоме //Глаукома. – 2006. – №1. – С.14 -19.

Курышева Н.И. Роль методов визуализации диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки в ранней диагностике глаукомы // Глаукома. – 2007. - № 1. – С.16 – 22.

Курышева Н.И., А.В.Асейчев Изучение антирадикальной активности современных антиглаукоматозных препаратов в свете их нейропротекторного действия // Глаукома. – 2004. -№4. – С.6 – 10.

Bayer A., Henderer J. Clinical predictors of latanoprost treatment effect //J. of Glaucoma. – 2005. – Vol.14. – P.260 – 262.

Kudo H., Nakazawa T. Neuroprotective effect of ltanoprost on rat retinal ganglion cells //Graefe’s Arch. Clin. Exp.Ophthalmol. – 2007. – Vol.3. – P.15 - 19.

Man O., Silver D., Geyer O. The effect of latanoprost on pulsatle ocular blood flow in normal eyes //YIth Congress of EGS. – London ,2000. – P.97.